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癌症研究

徐克成专栏
徐克成《癌症康复每日谈》(40)| 从氢与癌症的故事讲起: 拔苦凝乐

热度:★★★★★   日期: 2018-07-04   来源:FUDA

  徐克成 广州复大肿瘤医院


  癌症治疗的硬道理是患者活下来,活得有质量。首次治疗是“消灭”肿瘤,当然重要,但治疗后康复,对于延续患者生命具有极为重要意义。治疗和康复应遵循“ABC原则”,即有效(available,A)、简单(brief,B)和便宜(costless,C)。我讲的每个故事,虽然不是标准“循证”,但我遵循“真实”,一定是亲自看到、问到,都是有名有姓(除非患者不同意披露),有地点、电话、微信。必要时,可以查核。

  汤钊猷院士评述

  看了徐教授的这篇文字,尤其是T先生的肝癌广泛转移得以缓解,使我感概万千。我搞肝癌半个世纪,只在20世纪的60-70年代看到肝癌如此广泛转移的病人。那时用大剂量化疗(如甲氨蝶呤MTX),肿瘤迅速缩小,但几周后又以更快的速度增大,不久出现了前所少见的广泛转移,我们束手无策。T先生居然在吸氢后看到转移癌的明显缩小,实在不可思议。现在大家多重视所谓贵重的“特效药”,而对这类简便易行的东西不以为然,值得反思。徐教授给我另一个印象便是对新事物有始有终,过去对冷冻疗法如此,现在对吸氢疗法也如此,这段文字让我对“吸氢”增长了很多基础知识。

  L女士的微信

  2018年 6月18日,端午节,一位来自广州郊区的L女士发来微信——

  “徐教授,太高兴了,我和家人过了一个开心的端午节。感谢你提供的氢气,感谢你的工作室,感谢细妹和工作室的志愿者,感谢,说不完的谢谢…… ”

  L女士40 多岁,患子宫癌。3年前接受了手术和化疗。近半年,她肿瘤复发,局部疼痛,有时痛得难以忍受,只能口服吗啡片。近一个月来,疼痛加重,吗啡片似乎不起作用了。肺部有转移,老是咳嗽不停……

  她的朋友是一位文艺界人士,带她到位于广州市黄埔大道的阳光酒店内的“广东省徐克成关爱健康工作室”,这里有“吸氢体验室”,免费提供“吸氢”,就是吸入“氢氧气雾化机”产生的氢氧混合气,内含氢占67%。

  L 女士的微信让我很欣慰,甚至有点成功感。“工作室”是在广东省有关领导倡议下建立的的公益组织。我的目的是想用这个平台为社会多做一些工作。作为医生和癌症患者双重身份,我更希望为癌症患者的康复做些有益的事。

  “吸氢”的初衷

  践行“中国式控癌”,寻找和研究有效的癌症康复手段,是“工作室”“关爱健康”最主要的内容。

  我找到了“氢”。这是为工作室,当然,也是为自己。

  我患癌已有十多年了,总是担心不知那一天又会“卷土重来”。我们常说癌症“5年生存率”“10年生存率”,而不讲“治愈率”,是因为癌症是慢性病, 随时可以复发,即使像乳腺癌这样一种“5年生存率”高达70%的癌症,20年后仍可复发。我患的癌症远比乳腺癌“恶”得多,因此要格外预防复发。我看了不少文献,又调查了日本研究“氢与健康”的成果,发现氢分子有益于健康,可预防和治疗许多疾病和病理状态,对防止癌症复发有所帮助。

  氢气是自然界最丰富的气体,只是因为它太轻,分布于高空,无色又无味,人们感受不到。有人说,近20年来,“自然医学”最大的贡献,也许就是发现氢分子是促进健康的“神秘体”。

  试验从我身上开始。我开始吸氢,每天至少1小时,常常一边在跑步机上跑步,一边吸氢,一边看电视或听音乐,我称为“家庭康复三结合”。一段时间后,我自感睡觉比以前香了、实了,胃口增加了,疲劳感少了。同事和朋友说我的皮肤变“嫩”了,这我有些相信,因为日本用氢水美容。

  我去到台北、上海、北京,访问了50多名癌症患者,他们吸氢吸了数月甚至几年。亲眼看到有些患者神奇康复,听了他们激动人心的介绍,我十分感动,也十分兴奋。

  这就是在我在工作室内设立“吸氢体验室”的背景和初衷。

  “氢”吸引了大众,他们当中有癌症患者,也有一般慢性病患者,有健康者,也有“亚健康”者。吸氢室内一共有8台氢氧气雾化机,从早到晚,忙个不停(图1)。我请L女士微信中感谢的彭细妹当志愿者,为前来吸氢者服务。细妹是2019年12月从广东湛江救助回来的晚期卵巢癌患者,当时为她去除了55 公斤肿瘤和囊液。她实现了自己的诺言:只要活着,就当终身志愿者。

  

  彭细妹专门为吸氢者建立了“阳光氢康”微信群。几乎每天,微信群都会传来令人振奋的信息——

  “今天大雨,但挡不住我们三位吸氢的热情,我们中一位昨天第一次来吸氢2个小时,就改善了咳嗽,喉咙舒服了好多。”

  “氢真正改善了我的睡眠质量。感恩。”

  “我的过敏性鼻炎好了,已一周未发作了。”

  “感谢吸氢。折磨我4-5年的关节痛,仅仅吸了4 次氢,就不痛了,真神奇!太感恩了。”

  “ ……”

  几天前下午,我在上门诊。突然室外一阵熙攘,护士说是一位女士未挂号,一定要见我。说着,女士已进来,原来是给我发微信的L女士。她一把握住我的手,急匆匆地说:“教授,你说怎么办?我刚刚全身舒服了,吸氢不能停呀!”

  原来是工作室吸氢体验的人多了,她排不上队。

  我安慰他说:“吸氢仅仅是一种治疗手段。对你的癌症,不能忽视常规治疗。”

  “这我知道。 你可知道呀,以前那疼痛,大便不通小便不畅,让我吃了多少苦呀。吸了氢,好不容易脱离了苦海。教授,你是好人,要再帮帮我呀!”L女士哭了。

  L女士和张先生她把癌症比作“苦海”!作为医生,我感到有一种责任和使命感。

  要好活,不能歹活

  没有患过癌症的人可能难以理解那种“苦”。这种“苦”可能源自癌症本身,比如肿瘤太大和位置特殊,压迫神经,引起难忍的疼痛;也可能来自治疗导致的不良反应,例如化放疗引起的无力、厌食、继发感染;还可能由于患者的恐惧、焦虑。

  这种“苦”的威胁常常比癌症本身更令人痛苦。有位陪伴夫人治疗子宫癌一年多的科学院院士,曾说“什么是“人间地狱”?他自我回答“癌症治疗”。

  癌症是机体的“内乱”,癌细胞不可能斩尽杀绝。因此,从某种意义上说,有效治疗癌症患者的各种症状之“苦”,其重要性不言而喻。

  我们常说:要好活,不要歹活,就是这个含义。

  功勋记者的生死博弈

  T先生,是一位官至“师级”的资深功勋记者,年仅50。一年前突然上腹疼痛,检查发现巨大肝癌,很快在北京著名的移植中心接受了肝移植。但命运多舛,3个月后肝癌复发,肿瘤快速转移到“新肝”、肺、骨骼、皮下和脑。也许是“现代治疗”的压力,癌症转移没有“规矩”了。例如肝癌,按一般的“规矩”,肝外转移主要去到距离最近的肺和骨。但我们这位患者,不仅转移到多个脏器,还转移到一个极其“边远”的地方——左侧鼻孔。肿瘤从鼻腔深处生长,像一条蛇一样从鼻孔冒出来,让人看了既心痛又可怕(图2A)。

  T先生痛不欲生:肿瘤阻塞鼻腔,透不了气,骨转移引起骨膜疼痛,脑转移引起头痛眩晕,腹部皮下转移破溃,局部感染发热。

  医学能为他做什么呢?手术不可能进行;化疗对肝细胞癌不会有效;仅仅做了放疗,那是针对脑转移。由于是“移植后”,需要抗免疫以防排异反应,因此当今被炒得很火抗癌症的免疫治疗也无法进行。

  几个月前我去北京,他在太太的搀扶下来看我。我看了他的病历,记载的处方几乎全部是止痛药。作为一个从事消化和肝脏病临床工作数十年的医生,我除了无奈,还是无奈。最后在无奈中,提出建议:吸氢,正确说,是吸氢氧混合气体,除氢外,还有氧,占34%。嘱用鼻罩吸,每天至少4小时,吸入流量每分钟3 升。

  一个月前,T先生在太太的陪伴下来,乘高铁来到广州。第二天早晨,我怀着忐忑不安心情去到他的病房。一眼看到他的鼻孔,转移瘤基本消失了,鼻腔基本通畅了。看他带来的CT/MR检查资料,肿瘤仍存在,但他说:疼痛减轻了,精神变好了,体力增强了,也想吃饭了,现在可以行走百米了。

  “吸氢给了我这些,我满足了。” T先生讲得很慢,充满感慨。

  “徐教授,近年来,我们在生死博弈,最大的期望就是'与癌共存'。”他的太太拿出我写的一本书《与癌共存》,说:“我读给他听,他已听了好几遍了“。(图2 B)

  

  “与癌共存”是生命过程的“常态”。与癌共存,共存的生活一定要有质量。

  我握住T先生的手,说:“岁月无价,无论是一个月、一年还是十年,都值得我们去珍惜。我一定帮助你,共同与病魔交锋。我们共勉吧!”

  由于有脑转移,T先生的眼球上下运动受到限制。他站起来,稍仰着头,看着我,说:“一定共勉。我相信,当我们满怀愉悦心情与死神博弈时,生命也就不断在延伸。”

  两周后,T先生出院前,和太太一起来到我的办公室。我们促膝谈心。他说,不求活多长,只想活得不要太痛苦。他认为吸氢是好方法,会坚持下去,希望我对以后怎样吸氢提点建议。

  我表示目前没有一致的看法,根据我的研究,最好做到以下几条——

  吸入氢氧混合气体,不是单纯氢,因为氢氧会“相伴而行”。氢分子小,很容易进入细胞,把氧也带进去。缺氧是癌细胞增殖和进展的促进剂。氧可抑制癌细胞;

  * 保证吸入足够量,以让气体进入到组织深处。氢浓度至少50%,氧浓度最好20-40%之间。气体流量大于2升/分钟;

  * 附有雾化装置,对需要经呼吸道吸入的药物可经此渠道摄入;

  * 选择的机器稳定,24小时连续开动,气体产生量波动小于1%。

  T先生笑了,说:“唯有理解生活真谛的人,才能不断萌生智慧和力量。一起照个像吧,我会永远记住你的话!” 他的声音不高,带着苦涩,讲完了,眼里滚动着泪花。

  离开时,走到门口,T先生突然回头拉住我,说:“徐大夫,好好研究吧。从我自身的体验,氢的作用也许有更深的含义!”

  T先生不仅是个记者,也是哲人。我们的生命不是一种表面的生存。思想的源泉和力量,会使我们的生命永无尽头。

  “拯救”线粒体

  T先生的建议给了我巨大启迪。关于“氢分子与健康” , 我们一般均聚焦于氢分子的抗氧化和抗炎症作用。生命不仅是肉体的存在,而且依赖于能量和信息。体内生物能量的产生有赖于线粒体。氢分子对线粒体有何影响和作用?

  德国生理学家瓦尔堡(Otto.Warburg),在1924年提出一个观点(图3),当线粒体功能受损后,细胞则通过增强无氧酵解来提供能量,葡萄糖代谢至丙酮酸 (pyruvate)后不再通过线粒体的三羧酸循环进行有氧氧化,而是通过乳酸脱氢酶(LDH),转变成乳酸排出细胞。认为癌症的产生是由于细胞糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。这个被称为瓦尔堡效应。对于这个观点,后来虽然有不少争议,但癌症与线粒体有关已被许多事实证实。认识这一点,对于理解氢分子对癌症和健康的影响,有极大意义。

  

  什么是线粒体?

  线粒体是细胞的发电机,可以打开食物分子内部的化学键以获得能量(图4)。 化学键由称为质子的正电荷和称为电子的负电荷组成,这些电荷紧紧地相互依赖。线粒体将电子从质子上扳走,然后通过“电子传输链”漏出电子,产生电流。 这种电能被用来产生ATP(三磷酸腺苷)分子,其中每个分子都含有高能磷酸键。 ATP就像一个微型化学电池。细胞在需要能量时将ATP磷酸键分开。 氧气在ATP装配线末端等待捕获级联电子,然后与它们结合,形成无害的副产物水。 因为这个过程需要氧气并且产生高能磷酸盐键,所以它被称为“氧化磷酸化”,又称为“呼吸”(图5)。

  

  

  癌细胞的线粒体

  与正常细胞相比,癌细胞的线粒体具有以下特点——

  ·      每个细胞线粒体数量较少

  ·      常常畸形,内表面不光滑

  ·      关键性呼吸酶活性低

  ·      心磷脂(一种关键的线粒体脂肪)较少,而且变形

  ·      线粒体内的DNA数量少

  ·      泄漏状,电子传输链不协调,能量被消费成热量,而不是ATP

  ·      呼吸率显着低下

  正常细胞和癌细胞能量生成有何差异?

  正常细胞和癌细胞最重要的根本区别是它们如何产生能量。正常细胞使用复杂的呼吸过程来有效地将任何类型的营养素(脂肪,碳水化合物或蛋白质)转化为高能量。这个过程需要氧气,将食物完全分解成无害的二氧化碳和水。癌细胞使用称为“发酵”的原始过程来无效地将葡萄糖(主要来自碳水化合物)或氨基酸谷氨酰胺(来自蛋白质)转化为少量能量。这个过程不需要氧气,只能将食物分子部分分解成为有毒的废物乳酸和氨。

  如果正常细胞暂时出现氧气短缺,有时不得不采取发酵的方式。但是当周围有足够的氧气时,没有任何细胞会选择使用发酵。癌细胞不同,即使周围有大量的氧气,它们仍主要使用发酵。这就是前已述及的瓦尔堡效应,被认为是癌细胞的“代谢特征”(图6 )。之所以发生上述差异,是由于癌细胞的线粒体受损。

  

  活性氧引起线粒体异常

  辐射、致癌化学物质、病毒、慢性炎症等导致线粒体产生活性氧(ROS),后者会损害呼吸,促使线粒体出现一种称为逆行反应的过程。在正常情况下,细胞核内的DNA发出命令,并将命令发送到细胞质中的线粒体。 然而,如果线粒体受损,呼吸受到威胁,线粒体会向核施加信息,激活发酵基因,于是形成以发酵为主的能量生成过程(图7)。

  活性氧对周围的分子造成严重破坏 。与癌症最密切相关的一些基因(“癌基因”)被激活,肿瘤抑制基因受到抑制或突变。

  

  癌症是“线粒体疾病”

  线粒体损伤的结果是DNA变得不稳定,细胞失去其独特的形状,变得混乱,并开始无法控制地复制。癌症就此形成。因此,有人将癌症称为线粒体疾病(图8)。

  

  因此,减少线粒体损伤,保护线粒体功能,一方面可以抑制癌细胞,另一方面可能保证机体有足够能量供应,改善后者症状和生活质量。

  氢分子进入细胞及其线粒体内

  分子氢是宇宙中最简单、最轻和最丰富的分子,其长度仅为0.74埃。分子小,使得H2可以在浓度梯度驱动下,快速透过细胞膜, 转运至细胞,再进入线粒体。这是一种非选择性的快速转运过程。 在大鼠所做的实验表明,吸入H2后几分钟内心肌内H2水平立即升高。

  除了分子大小,影响H2进入线粒体的另一个因素是其在细胞浆和线粒体基质之间的浓度梯度。吸入的分子氢首先进入血液循环, 因此,循环和细胞之间以及和线粒体之间浓度梯度越大,H2向线粒体的递送也越快。这就是为什么在治疗疾病时,为了产生快速生物学效应,提供的H2 浓度和量不宜太小。

  细胞的磷脂双层膜不影响H2的进入。H2是一种非极性共价分子,线粒体内膜电位和pH梯度,对H2 的进入影响不大。

  可能影响线粒体吸收分子氢的另一个因素是其反应性。理论上,H2可以与许多生物相关元素和化合物(例如活性和过渡金属、非金属,有机化合物)反应。然而,在室温下或在不存在催化剂的情况下,反应速率通常很低,以至可以忽略不计。例如,分子氢在室温下不与氧发生反应,也不会干扰氧化还原反应。在羟基自由基(•OH)存在下,其生物学反应性增加,在氧化应激过程中,分子氢有效地中和•OH。过度消除细胞胞浆中的•OH会消耗H2,并减低其向线粒体的递送速率。 最后,有研究显示输入的H2会在肝脏中与糖原一起蓄积。 大鼠吸氢后,肝脏中H2水平(富含糖原)是不吸氢大鼠肝脏的两倍(糖原少),表明糖原对H2积聚和逐渐释放具有独特的亲和力。由于糖原主要储存在许多细胞类型的细胞质/细胞质中,碳水化合物(包括糖原)对H2的聚合能力,可能对H2向线粒体的递送产生负向影响(图9)。

  

  氢分子保护线粒体

  氢能保护线粒体(和细胞核)免于遭受急性氧化应激性损害。一些试验报道了H2对线粒体功能的有利影响,包括维持线粒体膜电位、增加ATP的产生,以及减少细胞器的肿胀。 氢分子至少通过以下四种可能的机制, 来维护线粒体生物能量的健全(见图10 )。

  

  第一,H2 上调生长素释放肽(Ghrelin)相关性生长激素促分泌素受体(GHS-R1α)。生长素释放肽是能量调节剂,可以增加葡萄糖转运蛋白表达,促进葡萄糖消耗,并且调节线粒体中的氧化磷酸化。

  第二,H2促进生长素释放肽相关性葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的活化。生长素释放肽可使GLUT1蛋白表达增加,降低乳酸和乙酸产量,增加乳酸脱氢酶(LDH)的蛋白质表达和降低LDH活性。

  第三,H2显着增加胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的表达, 激活AMP活化的蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3K),发挥类似于胰岛素的代谢作用。H2也可激活糖原合成酶激酶(GSK-3β)和Ras相关的C3肉毒毒素底物1(GTP Rac1),引起的GLUT4上调。研究表明,H2通过胰岛素依赖性(GLUT4)和胰岛素非依赖性(GLUT1)途径,促进对葡萄糖摄取。 正是因为此,H2可治疗糖尿病或肥胖症。

  第四,H2能增强成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达,改变线粒体能量代谢。FGF21是一种肝激素,促进肝对脂肪酸和葡萄糖的利用。 实验显示小鼠摄入氢后肝脏中FGF21的mRNA水平升高 。

  对以上机制,非专业人士不一定理解,在此列出的目的仅仅是表明,H2对线粒体的保护是有深厚理论基础的。 从治疗的角度来看,外源性H2应该被认为是一种有价值的生物医学制剂。最近的研究显示,癌症从某种意义上说,是一种代谢病,不是基因病。 进一步研究氢分子与特定基因调节的代谢异常之间的因果关系,无疑将有助于创立癌症的革新性治疗。

  结语

  写上面这段文字,心情很不轻松,因为老是担心那位L女士和T先生。他们的癌症不可能治愈,甚至难以长期改善。

  什么是幸福?那是一种感觉。享受快乐的时光是一种幸福,面对痛苦,挑战困难,也是一种幸福。医疗的本质是照顾。长眠在纽约东北部的撒拉纳克湖畔的特鲁多医生的墓志铭上写道:有时是治愈;常常是帮助;总是去安慰。

  前天看完门诊,回到办公室,秘书给我送来一张纸。原来是上海市普陀区癌症康复协会会长乐俊仁先生,在两周前于江苏无锡举行的“长三角癌症康复 论坛”上,听了我“践行中国式控癌和氢医学研究”一课后,有感而发——

  生命之约

  心香一柱

  拔苦凝乐

  向死而生

  ……

  这是对医者的宽容,也是激励和鞭策。我想起诗人韩偓的“蕩秋千”一诗:

  池塘夜歌清明雨

  绕院无尘近花坞

  五丝绳系出墙迟

  力尽才瞵见邻圃

  下来娇喘未能调

  斜椅朱阑久无语

  无语兼动所思愁

  转眼看天一长吐

  秋千蕩高的那一刻,视野迎面而来。也许视野只不过向外扩充了一点点,也许看到的远方就是难以治愈的痼疾,但远方总是牵动更远的远方。

  像蕩秋千那样,人类的视野就是那样一点点地拓宽。吸氢,或者说吸氢氧,是在探索癌症康复中走到的不远的“远方”,但既然走到了,何不可以“转眼看天一长吐”?

  参考文献

  1,Ostolic SM.Does H2 AlterMitochondrial Bioenergetics via GHS-R1α Activation?Theranostics. 2017; 7(5): 1330–1332.

  2,Grazioli S, Pugin J.MitochondrialDamage-Associated Molecular Patterns: From Inflammatory Signaling to HumanDiseases. Front Immunol. 2018;9:832.

  3,Mizuno K.Hydrogen-rich water for improvements of mood, anxiety,and autonomic nerve function in daily life.Med Gas Res. 2018;7(4):247-255

  4,Murphy MP .How mitochondria produce reactive oxygenspecies.Biochem J. 2009; 417(Pt 1): 1–13.

  5,OstojicSM.Targetingmolecular hydrogen to mitochondria: Barriers and gateways. PharmacologicalResearch 2015;94 : 51–53

  6, Zong WX, et al.Mitochondriaand Cancer.Mol Cell. 2016 Mar 3; 61(5): 667–676.

  7,Jia D   et al.Elucidating the metabolic plasticity of cancer:mitochondrial reprogramming and hybrid metabolic states.Cells. 2018;7(3) pii: E21


  2018年6月26日完稿于棠德西

  承蒙陆天雨、赖姵榛收集资料,林海燕协助制图,特此感谢


  

  徐克成教授、主任医师、博士生导师,现任暨南大学附属复大肿瘤医院荣誉总院长、国内著名消化病专家和肿瘤治疗专家。

  他早年从事消化病、肿瘤肝癌和胰腺癌临床和研究,主编中国最早的消化病专著《消化病现代治疗》和中国第一本胰腺病专著《临床胰腺病学》。近年,潜心研究以冷冻消融为主的肿瘤微创治疗和以免疫、中西医结合为中心的肿瘤康复治疗,主编专著9本,其中主编中国第一本《肿瘤冷冻治疗学》和中国第一本《肿瘤消融新技术:不可逆性电穿孔》,发表论文500余篇,其中涉及肿瘤消融和免疫治疗的SCI论文100余篇。

  他为国际冷冻治疗学会(ISC)名誉主席,亚洲冷冻治疗学会法人和名誉主席。

  他还是中国卫生系统最高荣誉“白求恩奖章”获得者,获中宣部颁发“时代楷模”称号。

  编著肿瘤科普读物:《非常故事》《我与癌症患者讲实话》《跟着我抗癌》《与癌共存》《践行中国式控癌》等



 

 

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