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癌症研究

治癌新理念
进展期肿瘤患者长期生存的探讨

热度:★★★★★   日期: 2011-2-9   来源:None

自从1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤的治疗以来,全世界已经投入肿瘤研究的总经费超过2000亿美元,发表论文超过200万篇。正如1976年诺贝尔奖金获得者Herol Varmus所说:“30年内,人类已从几乎对肿瘤成因全然无知到积累了大量知识。”研制的化疗药和分子靶向药物已最快的速度获得批准,投放了市场。人们似乎看到根治肿瘤的美景。

但是,人们良好的希望在37年后今天还看不到实现的可能。肿瘤患者的生存期比过去延长了,但这种延长是以月而不是以年计的。少数治愈率高或患者生存期得到大幅度提高的肿瘤往往发病率不高, 如霍奇金淋巴瘤和白血病。37年前,肿瘤病人生存5年及5年以上者在总数中占50%,现在这一数字仅提高到63%,这小幅提高主要归功于早期诊断的进步。西雅图肿瘤研究中心一位生物统计专家指出,如果把肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等几大肿瘤按确诊的不同阶段,即按癌细胞是否扩散和扩散程度分析,那近几十年来进展期即中晚期肿瘤患者的5年生存率几乎没有变化。【1】

进展期肿瘤患者包括肿瘤不能手术切除者、手术中发现癌肿已转移者、对化疗、放疗无反应者,或肿瘤复发者。如何延长这些患者的生存期,是目前肿瘤研究最重要也是最困难的课题。

化疗不能有效延长患者生存期

肿瘤的传统治疗包括手术、化疗和放疗。前两者是局部治疗,除非转移灶局限,一般不可能消除播散性病变。对进展期肿瘤,化疗作为全身治疗,是目前主要治疗手段。

临床报告显示化疗难以有效延长患者生命。Park 等【2】应用一种5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生剂S1和丝裂霉素(MMC)治疗42例进展性胃癌,21%有客观反应,维持3.4月,中位无进展生存期3.4月,总生存期8月。Huang等【3】报告应用奥沙利铂(oxaliplatin) 联合5-FU 和四氢叶酸治疗55例进展性胃癌,5.4%获得完全反应,36.4%部分反应,34.5%稳定,中位至进展生存期 5.6月,总生存期 10.8 月。Pennathur【4】 报告70例局部进展性食管癌接受顺铂(CDDP)、5-FU和紫杉醇(PTX) 2-3周期,然后作食管切除,再辅助化疗,中位生存期27.4月。14例在中位随访期79个月期间仍生存无复发。

Fruscio 等【5】作了II期研究,280例卵巢癌接受CDDP、紫杉醇、表阿霉素(CEP)或CDDP、PTX、异环磷醯胺(CIP),结果显示两组患者中位生存期分别为51和65月,5年生存率分别为43%和50%。

进展性胰腺癌的治疗目前主要依赖化疗或(和)放疗。各家报告的结果不尽一致(表1),中位无疾病进展期3-10个月,中位生存期7-16个月,多数报告少于10个月;肿瘤客观反应率22%-40%;1年存活率20%-78%,多数少于60%。

表 3 进展性胰腺癌的治疗

报告者

例数

方法

中位无进展期(月)

中位生存期(月)

客观反应率%

12月存活率%

El-Rayer[6]

47

健泽-顺铂- 5-FU

 

 

 

34

Tokuuye[7]

53

小野放射+5-FU或顺铂

 

10.2

 

35.2

Okusaka[8]

40

健泽+5-FU

3.2

7.1

2.5

14.3

Yamazaki[9]

22

同步放化疗(健泽)

 

16

32

78

Isacoff[10]

50

5-FU,四氢叶酸,丝裂霉素,dipyridamore

 

 

26

54

Park[11]

45

健泽+capecitabine

5.4

10.4

40

 

Ko[12]

25

健泽+小剂量顺铂,再放疗+capecitabine

10.5

13.5

 

62

Polyzos[13]

32

健泽+5-FU,叶酸+长效生长抑素

7

7

22

20

Michael[14]

30

健泽+13-cis 维甲酸

 

7.8

 

 

Furuse[15]

 

术中放疗、适形放疗和5-FU持续输注

 

7.8

 

8.1(2年)

化疗对进展性肺癌患者也无明显延长生命作用。收集8篇文献共417例接受化疗(少数加放疗),反应率39%,中位生存期13.2月,1、2、3和5年生存率分别为28%、22.5%、20%和10%(表2)。

表2 进展性非小细胞性肺癌治疗结果

 

报告者

 

病例数

 

治疗

 

反应率%

 

中位生存期(月)

生存率 %

1年

2年

3年

5年

Devlin[16]

52

长春瑞宾

33.3

5.0

25.6

7.7

 

 

Wozniak[17]

45

健泽
紫杉醇

26-29

9.4

38.0

13.0

 

 

Oshita[18]

31

nedaplatin
irinotecan

45.2

7.7

38.5

 

 

 

Wang[19]

42

健泽
卡铂

33-48

11.5

 

 

 

 

Yoh[20]

30

卡铂
紫杉醇

36.7

 

9.9

47.0

 

 

Reidel[21]

30

卡铂
长春瑞宾

27.0

9.4

 

 

20.0

 

Schild[22]

37

放疗

 

10.5

 

 

 

5.4

129

放疗+化疗

 

13.7

 

 

 

14.7

Shi[23]

23

放疗+化疗

78.3

23.0

 

 

 

 

总数平均

417

 

39.0

13.2

28.0

22.5

20.0

10.0

 

新型抗癌药未能提高治疗效果

两位意大利药理学家对 1995—2000年在欧洲上市的12种新药疗效,同相应的批准疗法进行比较,没有发现这些新药对患者生存率有任何实质性优越之处,生活质量也没有改善,安全性也没有改进,而这种药物的价格却大幅上升,其中一种新药比“旧药”贵350倍 (表3)【24】。

表3 12种新抗癌药的疗效


药物

上市年份

适应证

作用机制

批准依据

安全性

每周期价格(€)

 

 

 

 

 

 

新药

参考药

Docetaxel

1995

进展性转移性乳腺癌(二线)

增加微管合成

117例6份II期试验中,反应率56%(完全反应4.4%),326例III期研究中,烷化剂失败者生存期15个月(Doxorubicin 14个月),392例anthracycline 失败者11个月(Doxorubicine-vinblastine 9个月

致畸性阳性,致癌性未试验

2836

15(他莫昔芬)

 

1999

进展性转移性非小细胞性肺癌

 

至进展期12.3月(支持治疗7个月),1年生存率40%(对照16%)

 

 

 

Totopecan

1996

转移性卵巢癌(二线)

抑制

280例II期非对照研究,顺铂-Pacitaxel失败者反应率10%(至复发时间<3个月)总反应率16%;226例III期开放研究,反应率20.5% (Pacitaxel 对照14%),至进展时间19月(对照15月,中位生存期52周(对照53周)

致畸性和致癌性阴性

1674

158
(顺铂)

托瑞米芬
(Toremifene)

1996

进展性转移性乳腺癌(一线,雌激素受体阳性)

抗雌激素

1869例III期研究和meta分析显示,该药相当于他莫昔芬20-40mg

致畸性和致瘤性阴性

37

15 (他莫昔芬)

Doxorubicin
peg liposomes

1996

软组织肉瘤
(二线)

嵌入DNA

241例比较博莱霉素VCR,258例博莱霉素-VCR-阿霉素,均无差异

致畸性和致癌性均阳性

317

 

 

2000

转移性乳腺癌(二线)

 

在474例II期研究中不逊于Topotecan,但对于耐铂类药物者效果不大

 

317

158(卡铂)

Rituximab

1998

滤泡性淋巴瘤(III或IV期,对化疗耐受)

结合CD-20

2份II期临床研究203例中,反应率48%,(完全性6%,部分42%),类似于fludarabine或cladribine

致畸性和致癌性未测定,在12000-14000受试患者中,50%以上发生细胞因子释放综合症,39例死亡,66例严重不良反应

10350

1513
(fludarabine)

Temozolomide

1998

胶母细胞瘤和星形细胞瘤

06和N7鸟嘌呤烷基化

多形性胶母细胞瘤138例研究中,中位总生存期5.4月,中位无进展生存期2.9月(procarbazine 对照1.9月);225例中位总生存期7.3月(对照5.7月);99例II期研究中退行性星形细胞瘤中位总生存期14.5月

致畸性和致癌性均阳性

2143

6(procarbazine)

Tasonermin

1999

软组织肉瘤(与melphalan合用)

多效性活性,包括抑制TNFa-1a

126例II期研究,完全反应13-17%,部分反应50-69%), 在预防或延缓截肢方面与常规治疗的历史资料相似

致畸性阴性,致癌性未测定

 

 

Pacitaxel

1999

软组织肉瘤(二线)

微管网重组受抑

107例反应率57%,中位至进展时间458天(67例耐doxorubicin liposome)

致畸性阳性,致癌性未测定

1165

 

阿霉素脂质体(doxorubicin liposome)

2000

进展性乳腺癌(一线,联合环磷醯胺)

嵌入DNA

在比较研究中,与阿霉素-环磷醯胺(297例)或表阿霉素-环磷醯胺(160例),在反应率、中位无进展生存期或中位总生存期均无差异;在另一份研究224例,75mg 该药不逊于75mg 阿霉素

致畸性和致癌性均阳性;心毒性较阿霉素为小,白细胞减少、发热和胃肠毒性与阿霉素相似

 

 

Trastuzumab

2000

进展性转移性乳腺癌(二线,与环磷醯胺合用)

为单克隆抗体,与
EGF受体2蛋白

222例对蒽环类或紫杉醇呈抗性者非比较开放研究中,反应率15%,维时9.1月,1年生存率55%,2年生存率2%;469例转移性乳腺癌过度表达HER-2者随机研究中,Trastuzumab+环磷醯胺或Pacitaxel较单纯化疗无进展生存期延长3个月(7.4月比4.6月),

致畸性阴性,致癌性未测定;25%病例并发细胞因子释放综合症;感染、白细胞减少、胃肠症状、心衰竭发生率在联合蒽环类组为25%,而单用蒽环类组为7.4%

4384

1165
(Pacitaxel)

Altretinoin

2000

软组织肉瘤
(二线)

激活视黄醛受体

III期268例研究:部分反应率34%,安慰剂组为18%,中度美容作用,皮肤病变数目和大小减少

致畸性阴性,致癌性未测定

 

 

Capecitabine

2000

转移性结肠癌
(一线)

氟尿嘧啶前药,阻止脱氧尿苷酸转化为胸苷酸,抑制DNA合成

2份开放随机1207例III期研究显示,该药与氟尿嘧啶-甲醯四氢叶酸相比。至进展时间为140天对144天,中位生存期401天对400天,生存质量无差异

致畸性阳性,致癌性未测定

 

 

临床个案报告显示联合用药有获得长期生存可能

近年来,主要在日本文献中,有不少个案报道,显示在联合用药后,进展期肿瘤患者生存期延长至几年到10余年(表4)。为什么这些患者能获得长期生存,原因不明,可能与患者本身的反应性不同有关,而不一定是药物本身的作用。

报告者、年份

例数

诊断

治疗

生存期(月)

Masuda/2008[25]

1

胰腺内分泌肿瘤伴多发性肝转移

UFT、S1和健泽

90

 

 

 

 

 

Tomimatsu/2007[26]

1

IV期胃癌

MTX/5-FU+PTX+依立替康(irinotecan)CPT-11)

68

 

1

胃癌伴胰、主动脉和横结肠周围转移

S1+MTX+5FU+MTX/5-FU+PTX

35

Maeyama/2007[27]

1

进展性胰腺癌

GEM +胆道旁路手术

35

Saif/2007[28]

2

进展性胰腺癌

GEM+CPT

50,24

Antoine/2007[29]

1

胰腺腺泡细胞癌肝转移

GEM, 依立替康, 奥沙利铂, docetaxel, CPT, 奥曲肽, leucovorin, 5-FU, CDDP, 蛋白激酶C 抑制剂, 酪氨酸激酶抑制剂, 和新型紫杉醇 (taxane)

37

Kawamoto/2007[30]

1

进展性胰腺癌

S1+GEM

24

Yamada/2007[31]

1

进展性胃癌伴腹腔转移

CDDP腹腔灌注,PTX 和5-FU

13

Ikeda/2007[32]

1

进展性胃癌

TS-1,CDDP 和 docetaxel

13

Levy/2004[33]

1

IV期胰腺癌

顺铂, 表阿霉素 和5-FU输注

>60

Matsuda[34]

1

进展性结肠癌伴肺和胸膜转移

CPT+S1

>36

Yoshimatsu/2007[35]

1

结肠癌肺转移

UFT+CPT+激活自身淋巴细胞

42

Satoh/2007[36]

109

进展性非小细胞性肺癌

含铂类联合化疗

14例(12.8%)>24;7例(6.4%)>36
36

Motoyawa/2007[37]

1

食管癌侵犯主支气管

PTX+放疗

>50

Masuda//2007[38]

1

进展性肝内胆管癌术后复发,肺和骨转移

肝动脉化疗,S1

54

Lehmann[39]

1

转移性膀胱移形细胞癌

GEM+铂类

28

Adachi[40]

1

胃癌肝多发性转移

胃切除后S1+CDDP

>18

Sugimoto[41]

1

胃癌腹腔转移

胃切除后PTX+S1+CPT-1

19

Akagi/2008[42]

1

胃癌腹腔转移

减瘤术后S-1/CDDP

>48

Ogino/2007[43]

1

进展性乙状结肠癌伴腹腔淋巴结转移

乙状结肠切除后UFT

>96

Yamada/2007[44]

1

胃癌腹腔胰腺转移

S-1 +CDDP

60

 

GEM: 健泽,gemcitabine; PTX: 紫杉醇,paclitaxel; CDDP:顺铂;? S1:口服氟嘧啶,为5-FU前药tegafur与2种调节药的化合物;MTX:甲氨蝶呤; CPT: 卡培他滨, capecitabine; UFT:优福定,tegafur/uracil

 

分子靶向药物尚不能有效延长患者生命

随着分子生物学的发展,针对不同靶位的机制不一的靶向药物相继问世并应用于临床。到底这些药物能否延长进展期肿瘤患者生存期,目前尚看不到成功可能。

在实质性肿瘤的分子靶向治疗中,仅伊马替尼(imatinib,gleevic)能有效延长晚期胃肠道间质瘤患者生命。Nishida 等在作的II期研究中,74例患者接受该药400-600mg/d,中位无进展生存期96周,估计3年生存率73.6%,其他分子靶向药物均不能有效延长患者生存期(表5)。

 

表5 分子靶向药物的治疗作用

药物

报告者

疾病

例数

治疗

中位生存期(月)

 

 

 

 

 

无进展生存

总生存期

吉非替尼
gefitinib

Hartmann[45]

抗irinotecan结肠癌

18

联合oxaliplatin和5-FU

7.3

 

 

Xu[46]

顽固性NSCLC

41

250mg/d直到进展

 

2.7 (死亡者)

10.1(生存者)
5.0(死亡者)

 

Sequist[47]

进展性NSCLC

98

250mg/d 直到进展

9.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Agarwala[48]

IIIb/IV期NSCLC

31

联合celecoxib

3.2

7.0

 

Ray-Coquard[49]

对阿霉素耐药滑膜肉瘤

48

500mg/d直到进展

1.5

 

埃罗替尼
erlotinib
tarceva

Felip[50]

进展性NSCLC

73

150mg/d

4.5(EGFR+)
1.4(EGFR-)

 

曲妥珠单抗trastuzumab,
herceptin

Ardavanis[51]

耐化疗进展性乳腺癌

22

联合PTX 或docetaxel

5

12

 

Fabi[52]

转移性乳腺癌

59

以该药为基础

9.5

 

贝伐单抗
Bevacizumab,
Avastin

Hurwitz[53]

转移性结直肠癌

293

联合5-FU和四氢叶酸

8.8

18.3

 

Ramalingam [54]

转移性或复发性NSCLC

878

联合PTX和卡铂

5.9
(化疗4.9)

11.3
(仅化疗12.1)

 

Scott[55]

转移性乳腺癌

>700

联合PTX

25.7

 

 

免疫治疗有可能带来患者生存期延长

肿瘤免疫治疗的方法很多,如细胞因子、肿瘤疫苗、过继免疫效应细胞等。免疫治疗有效的肿瘤主要有黑色素瘤、肾癌、淋巴瘤等。Tauceri等【56】报告IV期黑色素瘤患者,接受手术后以免疫治疗(DC细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)为主的辅助治疗者,平均生存期为62.7月,中位生存期50.9月,分别长于单纯手术者的42.4 和16月。Khammari等【57】对88例III期黑色素瘤患者作了为时10年随访,发现TIL加白细胞介素-2 能明显延长患者生存期。Mitchell等【58】应用自身黑色素瘤融解物注射加低剂量a干扰素或大剂量干扰素注射,治疗604例III期手术后黑色素瘤,中位无进展生存期59-50个月。我们曾应用DC细胞为主的免疫疗法治疗2例复发性转移性黑色素瘤,无进展期生存期分别为8年和4年。

 Vose等【59】对248例复发性非何杰金淋巴瘤给予自体干细胞移植,5年总的和无进展生存率分别为63% 和44%,高于一般文献报告的结果。

免疫疗法对进展性实体肿瘤的疗效,目前尚无系列随机前瞻性研究的报告。从网络上搜集到一种所谓“Issels 治疗方案”,主要包括免疫反应调节剂(干扰素、其他细胞因子)、单克隆抗体和肿瘤疫苗。应用该方案治疗的肿瘤包括各种腺癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、子宫癌、肉瘤等,共列举近百例晚期肿瘤患者,治疗后生存多年乃至数十年。这些长期生存的病例中不少系由英国伦敦大学皇家医院内科教授、WHO肿瘤学前顾问John Anderson 记录。

肿瘤疫苗已被证明能引起肿瘤退缩,延长荷瘤者生存期【60-64】。我们最近随访了1991-1995年应用细菌疫苗治疗的各种进展性肿瘤患者53例。治疗方法为混合细菌疫苗皮下注射,每周一次,连续3周后休息10天,再重复注射,病情改善后逐步延长间隙期,尽可能长期应用。接受治疗的患者系为下列之一者:肿瘤不能手术切除者、手术中发现肿瘤转移或扩散者、对放疗/化疗无反应者,或复发性肿瘤者。38结果列于表6。另有15例系由南京东南大学附属医院(原南京铁道医学院附属医院)治疗,随访至2001年,主要为进展性胃癌、贲门癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等。所有患者均生存5年以上。

表6  38例进展性肿瘤患者随访结果


编号

姓名

性别/年龄

诊断

治疗时间

生存期(年)

死亡原因

1

Gu

M/63

低分化肺腺癌伴肝腹腔转移

96,6

2

复发

2

Lu

M/

肝细胞癌

94,10

3

复发

3

Xuan

M/71

后腹腔肉瘤伴多发性肝转移

96,1

2.3

中暑

4

Cai

F/59

结肠癌伴腹腔胰腺肺肝转移

92,2

2

化脓性胆管炎

5

Gong

M

肺腺癌

92,6

14

 

6

Guo

M/48

肺癌,淋巴结转移,手术切缘阳性

92,4

9

心肌梗死

7

Liu

M/42

齿龈癌伴区域淋巴结转移

94,9

14

 

8

Yao

F/50

卵巢癌和胃癌(低分化腺癌和印戒细胞癌

93,2

12

 

9

Xie

F/41

淋巴瘤

94,6

10

 

10

Zhang

M/63

盲肠癌伴淋巴结转移

93,4

10

 

11

Wu

F/35

脊髓鞘膜瘤伴下肢麻痹

92,4

16

 

12

Huang

F/39

外阴癌局部扩散

92,4

8

 

13

Tang

M/60

鼻窦黑色素瘤,局部累及颅底

92,6

15

脑血管意外

14

Deng

M/44

鼻咽癌淋巴结转移

91,10

10

 

15

Xu

M/67

膀胱癌和淋巴瘤

93,5

8

 

16

Zhang

M/42

右颌下腺腺样囊性癌局部侵犯

93,1

12

未明

17

Fu

F/51

IV期非何杰金淋巴瘤

91,8

17

 

18

Xia

M/51

复发性膀胱癌

92,2

14

胰腺癌

19

Yu

M/54

食管癌局部淋巴结转移

94,9

10

 

20

Xiao

M/69

前列腺癌伴骨转移

96,5

5

 

21

Shen

M/48

III级脑胶质瘤

94,12

16

 

22

Xu

F/8 月

腹腔神经母细胞瘤,累及肾肝主动脉

92,5

18

 

23

Hu

M/36

胃癌伴淋巴结转移肝转移

92,10

16

 

24

Ni

M/76

NSCLC

95,8

6

 

25

Qian

F/37

低中未分化胃腺癌,淋巴结转移

93,5

15

 

26

Liu

M/81

喉癌淋巴结转移

95

9

 

27

Yuan

F/79

胃癌术后肾转移

02,5

6

 

28

Wang

F/60

NSCLC

94

14

 

29

Dao

M/36

NSCLC

92

16

 

30

Yu

F/35

膀胱癌局部侵犯

93

14

肠梗阻

31

Hu

M/47

肺腺癌术后复发伴纵隔肋骨转移

05

3

未明

32

Huang

F/42

肺癌伴骨脑转移

05,5

3

 

33

Chen

M/76

NSCLC

05

3

 

34

Du

M/38

原发性肝癌伴肺骨转移,腹水黄疸

04

3.6

肝硬化上消化道出血

35

Jin

F

胃癌,印戒细胞癌,淋巴结转移

96

12

 

36

Li

F/54

结肠癌淋巴结转移

94

14

 

37

Jin

F/58

结肠癌淋巴结转移

94

14

 

38

Liu

F/50

乳腺癌淋巴结转移

93

15

 

NSCLC:非小细胞性肺癌

上述病例主要应用混合细菌疫苗和病毒疫苗进行治疗。业已证明,卡介苗对许多癌肿如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等均有一定疗效;膀胱内灌注卡介苗是治疗代表性膀胱癌的标准方法【65】;麻疹具有融癌细胞作用【66】,推测其疫苗可能有抗癌效果。

冷冻消融具有双重作用,有希望延长患者生存期

实验研究显示,冷冻治疗后机体产生抗肿瘤抗体;冷冻原发肿瘤可遏制继发性肿瘤生长及转移被冷冻的实验肿瘤,残存的病灶周围有反应性肉芽形成,有新生毛细血管,富含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、浆细胞、单核细胞和巨噬细胞等。此种肉芽组织由抗癌性间质反应形成,具有抗肿瘤免疫的特征。

肿瘤冷冻治疗后免疫反应加强可能由于(1)肿瘤抗原的激发及暴露,细胞表面抗原发生质和量的变化,包括细胞表面膜蛋白的浓度增加,细胞表面蛋白组分变得较均质化,高分子膜蛋白去聚合化或裂解为小分子膜蛋白,后者能增加膜蛋白末端序列抗原决定簇的浓度,去除抗原决定簇的空间障碍而增加抗原的利用度;(2)抗肿瘤性细胞毒性抗体产生;(3)诱发细胞毒性T细胞免疫【67】。

Urano等【68】用脾内注射法制作鼠实验性转移性肝肿瘤模型,然后用液氮接触法对肝内部分肿瘤进行冷冻,发现与未冷冻的对照组相比,冷冻组肝内转移少,脾注射处原发肿瘤也小。Allen 等【69】给实验组鼠肝包膜下植入1mm3肝肿瘤片,制造实验性肝肿瘤。两周后,将实验动物分为两组:一组给予30%肝切除,一组给予肿瘤冷消融。另有对照组,无肿瘤,仅给予剖腹治疗。所有鼠在治疗后立即从门静脉内注入肿瘤细胞,观察肝内肿瘤生长情况。结果发现,对照组与冷冻组肝内肿瘤结节数无明显差异,但均明显少于手术切除组。切除组40%的动物,肝全被肿瘤占据,而在冷冻组与对照组无一只动物的肝被肿瘤全部占据。切除组血清碱性纤维生长因子升高,而在冷冻组与对照组则否。

目前看来,冷冻治疗肿瘤不仅能原位消融瘤组织,且能激发全身抗肿瘤免疫,消除残存的或转移性病变,减少或预防复发,在理论上能延长患者生命。

1980年以来,陆续有报告前列腺癌、口腔癌、直肠癌和乳腺癌冷冻治疗后出现免疫反应[70-73]。前列腺癌冷冻治疗后,可观察到转移性病灶的消散。转移性肺癌经冷消融治疗后,转移可得到遏制。类似现象也见于转移性肝癌和恶性黑色素瘤。Suzuki[73]报告8例Ⅳ期乳癌患者,其原发性肿瘤接冷消融后,8例中2例的远处转移(包括区域淋巴结、对侧乳腺转移和胸膜渗液)消失。在其他类型肿瘤冷冻治疗后也观察到类似情况。

Tanaka[74]报告10例黑色素瘤接受冷冻治疗后,4例(Ⅰ期~Ⅳ期)长期生存,无复发与转移,其中2例生存长达20年以上。有一例患者,76岁,女性,上腭部黑色素瘤Ⅲ期o将肿瘤的大部分予以冷冻。1年后,上腭与口咽部残存的黑色斑块相继自发性消失。13个月后,给予双侧颈部淋巴清扫。共摘除20个淋巴结,大多数呈黑色,但未见转移。此后2年内病人无复发生存。另一例 71岁,男性,左足底Ⅲ期黑色素瘤,PT4bpN0M0o主要肿瘤大小为20mm×10mm,浸润范围45mm×30mm,伴多发性卫星病变。主要病灶冷冻治疗后,卫星灶相继消失。病人无病生存8年,左下肢也得以保留。

冷冻对肝癌患者能达到延长患者的效果。虽然生存率与文献报告的结果相似甚至稍低,但冷冻治疗的患者病情往往比常规治疗的病例为重,多数为常规治疗失败的患者。周信达等[75]报告235例肝细胞癌患者,接受手术中冷冻治疗后,1、3、5年生存率分别达到78.4%、54.1%和39.8%,优于单纯手术切除者。我们主要应用经皮冷冻治疗的原发性或继发性肝癌患者,生存率远超过一般化疗的治疗效果(表7)【76-79】。有的巨大肝癌患者经冷冻治疗后,已无病生存6年。

进展性胰腺癌的治疗目前主要依赖化疗或(和)放疗,1年存活率20%-78%,多数少于60%。我们应用冷冻加125碘粒子植入治疗49例局部进展性胰腺癌,中位生存期16 月,6、12、24和36生存率分别为95%、63%、23% 和9.5%,有8例生存24个月以上,有一例无病生存4年【80】。

非小细胞性肺癌一旦失去手术机会,预后甚差。我们应用CT引导下经皮冷冻治疗1120例,其中840例接受随访,5年生存率23%【81】。

表7  肝癌、胰腺癌和肺癌患者冷冻治疗后生存率

肿瘤例数治疗方法生存率%生存期

1年

2年

3年

4年

5年

(月)

HCC【76】

540

冷冻

86

73

52

45

 

 

HCC【77】

80

冷冻+酒精

83

64

58

52

43

26

HCC【78】

290

冷冻+TACE

71

61

52

49

39

 

结直肠肝转移【79】

326

冷冻

78

62

41

34

23

29

胰腺癌【80】

49

冷冻+125碘粒子植入

 

 

 

 

 

 

NSCLC

840

冷冻

68

52

34

26

21

23

HCC:肝细胞癌;NSCLC:非小细胞性肺癌

冷冻对小乳腺癌有与手术切除相似的效果。对进展性乳腺癌,冷冻能延长患者生存期。Tanaka【82,83】报告52例不能切除性乳腺癌接受冷冻治疗, 12例为原发性,40例为复发性。所有病人对化疗、放疗和内分泌均无反应。接受冷冻治疗后,3和5年存活率均为40%。一例进展性左乳腺癌患者,T4N2Mx,Ⅲb期,活检示髓样管状癌。给予接触法冷冻。2年内无复发,最后死于衰老;另一例复发性局限进展性左乳腺癌。给予接触-喷洒法冷冻,随访3年,未见复发。2001年7月至2005年12月期间,我们对42例进展性乳腺癌作了经皮冷冻治疗。1、2、3和4年存活率分别为72%、64%、53.5%和45.5%【84】。有一例手术后复发性乳腺癌患者,伴脊柱转移引起下肢截瘫,给予乳腺内瘤灶冷冻治疗,一个月后,截瘫消失,患者迄今健存已4年7个月。

延长进展性肿瘤患者生存期的策略

对于进展性肿瘤患者,尤其曾接受过常规治疗者,化疗,不管是“老药”抑或“新药”,均不能延长患者生存期;有些个案报告显示在联合化疗后患者生存期延长,可能与患者的基础免疫状态良好有关;分子靶向治疗是当今肿瘤治疗的新途径,但尚不能在延长患者生存期上取得突破;免疫治疗已被认为是肿瘤的第四大疗法,方法甚多。它是一种以增强人体抗肿瘤能力的措施,可诱导癌细胞休眠,让患者长期无病生存或带瘤生存。临床上包括我们所显示的病例,证明此法有很大前景;冷冻是消融治疗的重要手段,可在手术中应用,也可在影像技术引导下经皮应用,既可局部消除肿瘤,又能激发全身抗肿瘤免疫,从而为患者长期生存创造条件。


“复大肿瘤治疗模式”

将冷冻和免疫疗法结合应用,看来应作为治疗进展性肿瘤,让患者长期生存的重要策略。目前,我们对进展期肿瘤患者,一般先予冷冻治疗,最大限度减少瘤负荷,再给予全方位免疫治疗(comprehensive immunotherapy for cancer),强化或维持机体免疫功能,提高患者生活质量,最大程度延长患者生存期。化疗和放疗仅用于没有接受过此类治疗、预期癌细胞对其较敏感者。我们将这一系列的治疗成功地组合起来,形成“复大肿瘤治疗模式”(Fuda cancer treatment program)。

 

参考文献

 

 

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