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脑胶质瘤

热度:★★★★★   日期:2015-10-7    来源:互联网

 

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤。年发病率约为3-8人/10万人口。如同其他肿瘤(疾病)一样,胶质瘤也是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致的。一些已知的遗传疾病,例如神经纤维瘤病(I型)以及结核性硬化疾病等,为脑胶质瘤的遗传易感因素。

分类

脑胶质瘤根据肿瘤细胞的形态学、肿瘤细胞的恶性程度以及肿瘤所处的部位进行分类。

按肿瘤细胞的形态学划分

脑胶质瘤根据其肿瘤细胞形态学与正常脑胶质细胞的相似程度(并不一定是其真正的细胞起源),进行如下主要分类:

· 星型细胞瘤—星形细胞

· 少枝细胞瘤—少枝细胞

· 混合胶质瘤,例如少枝--星形细胞瘤,包含了混杂类型的胶质细胞

· 室管膜瘤—室管膜细胞

按肿瘤细胞的恶性程度划分

脑胶质瘤按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度,可以进一步分类。

· 低级别胶质瘤(WHO 1-2级),为分化良好的胶质瘤;虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤,但是患者的预后相对而言,还是不错。

· 高级别胶质瘤(WHO 3-4级),为低分化胶质瘤;这类肿瘤为恶性肿瘤,患者生存较差预后。

目前虽然有很多关于胶质瘤的分级系统,但是最为常用的还是世界卫生组织(WHO)制定的分级系统。根据这一分级系统,脑胶质瘤分为1级(恶性程度最低、预后最好)到4级(恶性程度最高、预后最差)。其中,传统细胞病理学所谓的间变胶质瘤与WHO的3级相对应;胶质母细胞瘤与WHO的4级相对应。

按肿瘤所处的位置划分

脑胶质瘤可以根据其在大脑所处的位置,进行分类。小脑幕(一层包裹小脑的结缔组织)将脑组织分为幕上和幕下区域。据此,脑胶质瘤也为为幕上胶质瘤和幕下胶质瘤。

· 幕上胶质瘤:位于小脑幕上,主要是大脑半球,为成人最常见脑胶质瘤(70%)。

· 幕下胶质瘤:位于小脑幕下,主要是小脑半球,为儿童最常见脑胶质瘤(70%)。

· 桥脑胶质瘤:位于脑干。脑干包括间脑、桥脑和延髓三个部分,其中桥脑控制了

包含呼吸等重要的功能。在桥脑进行手术,具有很大的风险。


病因

如同其他肿瘤(疾病)一样,胶质瘤也是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致的。一些已知的遗传疾病,例如神经纤维瘤病(I型)以及结核性硬化疾病等,为脑胶质瘤的遗传易感因素。有这些疾病的患者,其脑胶质瘤的发生机会,要比普通人群高很多。此外,一些环境的致癌因素也可能与胶质瘤的发生相关。有研究表明,电磁辐射,例如手机的使用,可能与胶质瘤的产生相关。但是,目前并没有证据表明,这两者之间存在必然的因果关系。虽然大部分的胶质母细胞瘤患者都曾有巨噬细胞病毒感染,并且在绝大部分的胶质母细胞瘤病理标本都发现有巨噬细胞病毒感染的证据,但是,这两者间是否存在因果关系词,目前也不是十分清楚。


病理生理学

从病理发生学(pathogenesis)角度而言,胶质瘤是在内部遗传易感因素与外部环境致病因素相互作用下,在细胞的遗传物质(DNA)及表观遗传物质(epi-genetics)水平,发生了足以致癌的突变(以及突变的组合);这些突变,驱动细胞持续的进入细胞周期进行有丝分裂、逃避凋亡、躲避细胞的生长接触抑制、躲避免疫抑制等,并使细胞获得与持续增长相适应的能量代谢异常、诱导肿瘤新生血管生长、缺氧与坏死等改变。

与不同级别胶质瘤的临床与细胞病理表现所相对应的分子改变也有所不同。例如,低级别胶质瘤主要表现为细胞低速的分裂增生;而高级别胶质瘤则表现为高速的细胞分裂增生以及伴随的新生血管生成以及肿瘤的缺氧、坏死。与之相应的,低级别胶质瘤在分子水平往往无HIF-1及VEGF等分子通道的启动与高表达。值得注意的是,大脑虽然被认为是一个在正常生理状态下,细胞几乎不发生分裂增生(turning over)的器官,但是在特定时期和条件,大脑中枢器官还是会有一定的细胞分裂。例如,在儿童期,有神经元的分裂。因此,在儿童期,神经元来源的肿瘤,如髓母细胞瘤,发病率比成年高。但是,这并不意味着,有细胞分裂的发生,就有肿瘤癌变的可能。因为,在绝大部分情况下,细胞增生过程中发生的突变(spontaneous mutation),都可以被细胞分子“维稳”功能所修正;如若无法修正,则细胞会启动凋亡途径,使发生突变的细胞自发死亡。可见,胶质瘤的发生是个小概率的偶然事件。低级别胶质瘤在细胞增生过程中,可能会“蓄积”新的突变,从而使其向高级别胶质瘤转变(恶变)。为了系统地了解胶质瘤的分子病因学,美国在2008年启动了胶质瘤的分子基因图谱工程(cancer molecular atlas)。通过对胶质瘤的DNA进行测序,发现平均每个胶质母细胞瘤,有高达5个分子突变。其中,NF基因是最常见发生突变的抑癌基因;EGFR是最常见的原癌基因。这些分子突变,驱动各种信号通道的表达并构成胶质瘤发生、发展的分子基础。

脑胶质瘤对脑组织的影响,主要是由于肿瘤对周围组织的挤压以及肿瘤细胞的分泌作用所导致的。例如肿瘤所导致的水肿,一方面,可以由于肿瘤的占位效应阻碍血液的回流从而使静脉压升高、水分子从血管内向组织间隙蓄积;另一方面,可以由于胶质瘤细胞分泌的一些因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF,又称血管渗透因子,vascular permeability factor, VPF),从而使血脑屏障开放、水分子从血管腔隙向组织间隙转移。癫痫是脑胶质瘤患者最常见的症状之一。研究表明,胶质细胞能够表达绝大部分参与电冲动的神经递质以及受体;并且,胶质细胞与神经电冲动的发生、传递、扩布以及调节,紧密相关。这些,也即构成胶质瘤导致癫痫发作的分子病理基础。


症状和体征

脑胶质瘤所导致的症状和体征,主要取决其占位效应以及所影响的脑区功能。胶质瘤由于其在空间的“占位”效应(mass effect),可以使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫、视物模糊等症状。此外,由于其对局部脑组织功能的影响,还可以使患者产生其他的症状。比如,视神经胶质瘤可以导致患者视觉的丧失;脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及力弱等症状;中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍;语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。胶质瘤由于恶性程度不同,其所产生症状的速度也不同。例如,低级别胶质瘤患者的病史往往在几个月甚至上年,而高级别胶质瘤患者的病史往往在几个星期至几个月。根据患者的病史、症状以及体征,可以初步推断出病变的部位以及恶性程度。但是最终的定位、定性诊断,还要综合考虑其他的检查,包括磁共振以及最终的诊断标准--病理诊断。


诊断

胶质瘤的诊断,要综合考虑患者的病史、症状、体征、辅助检查以及术后病理等进行综合考虑和判断。患者有临床症状表现后,就诊时最常做的检查包括头颅CT与磁共振(MRI)。头颅CT可以初步判定是否有颅内占位。胶质瘤在CT上,往往表现为脑内、低信号的病变;低级别胶质瘤一般无瘤周水肿,高级别胶质瘤往往伴有瘤周水肿。此外,CT在发现是否有肿瘤出血以及钙化,优于磁共振。瘤卒中发生的出血,在CT上表现为高信号,提示肿瘤的恶性程度较高。肿瘤伴有钙化的发生,提示肿瘤的病理类型为少枝的可能性大。磁共振在显示肿瘤的部位、性质等方面,要优于CT检查。低级别胶质瘤在磁共振上往往表现为T1低信号、T2高信号的脑内病变,主要位于白质内,与周围脑组织在影像上往往存在较为清晰的边界,瘤周水肿往往较轻,病变一般不强化。高级别胶质瘤一般信号不均一,T1低信号、T2高信号;但如有出血存在,则T1有时也有高信号的存在;肿瘤往往有明显的不均一强化;肿瘤与周围脑组织界限不清;瘤周水肿较为严重。有时,胶质瘤与其他的病变,例如炎症、缺血等,不是很容易区分。因此,有可能需要做其他的检查,包括PET、MRS等检查,进一步了解病变的糖代谢及其他分子代谢情况,从而进行鉴别诊断的区分。此外,有时为了明确病变与周围脑组织功能的关系,还要进行所谓的功能磁共振检查(fMRI)。通过这些检查,一般可以在手术前,对胶质瘤的部位以及恶性程度级别,有个初步的临床判断。但是,最终的诊断,要依赖于手术后的病理诊断。[1] 


治疗

目前对于胶质瘤的治疗,包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段。具体的治疗,要综合考虑患者的功能状态、对治疗的预期结果以及肿瘤所处的脑区部位、恶性程度级别等多种因素,进行综合考虑判断,从而制定个体化综合治疗方案。[2] 

手术

手术往往是胶质瘤治疗的第一步。手术不仅可以提供最终的病理诊断,而且可以迅速去除大部分的肿瘤细胞,缓解患者症状,并为下一步的其他治疗提供便利。对于一些低级别胶质瘤,如毛细胞星形细胞瘤,手术的完整切除,是可以使患者得到根治以及长期存活。目前的胶质瘤手术,已经进入了一个微创时代,与前相比,更为安全,创伤更为小,肿瘤切除更为完全。显微镜应用于脑胶质瘤的切除,可以更加清晰地辨别肿瘤与脑组织的边界,以及周围重要的神经血管等结构,从而能够在安全的情况下,最大化地切除胶质瘤。神经导航的应用,将胶质瘤的手术切除,提高到新的高度。神经导航与汽车导航相类似,可以使外科医生在手术前从切口的设计、术中功能脑区的辨认以及手术切除方式的选择等方面,更加精确和细化。近年来出现的术中磁共振,可以进一步提高手术完整切除的完整程度,并减少患者术后功能缺陷等并发症的产生。术中皮层刺激电极的应用,可以完善术中对于运动区、语言区的辨认,从而帮助外科医生更好地保护脑的重要功能。

放疗

在接受外科手术治疗后,对于高级别胶质瘤患者,往往需要进一步的放疗。对于低级别胶质瘤患者,若存在高危因素(例如肿瘤体积超过6厘米、手术切除不完全等因素),也要考虑进行放疗。放疗包括局部的放疗和立体定向放疗。对于首次发现的胶质瘤,一般不采用立体定向放疗。局部放疗根据所采用技术不同,又可以分为适形调强放疗和三维塑形放疗。对于复发胶质瘤患者,特别是处于功能区肿瘤,有时可以考虑进行立体定向放疗。

化疗

化疗及靶向治疗在胶质瘤的治疗中,逐渐发挥重要作用。对于高级别胶质瘤,替莫唑胺的应用,可以显著延长患者的生存预后。目前,替莫唑胺是治疗胶质瘤唯一有明确疗效的化疗药物。对于初治高级别胶质瘤患者,替莫唑胺在与放疗同时应用后(同步放化疗阶段),还应继续单独服用一段时间(6-12周期)。其他的化疗药物(如尼莫司丁),对于复发胶质瘤的治疗,可能有一定疗效。新近出现的血管靶向药物,阿伐斯丁,对于复发高级别胶质瘤,有明确疗效,可以显著延长患者的生存期。最近大规模三期研究的中期分析表明,对于初治高级别胶质瘤患者,阿伐斯丁与放疗、替莫唑胺的联用,可以显著提高患者的无进展生存期,并有望成为标准治疗方案之一。

 

光动力治疗

光动力治疗(Photo- dynamic Therapy,PDT)自问世来,PDT在癌症的临床治 疗中已取得了令人瞩目的成就,以其有效、安全、副 作用小、可协同性、可重复性和相对低成本等优点脱 颖而出,并且在肿瘤的治疗中显示出很强的生命力, 为中晚期、特别是无法(或拒绝)采用传统方法治疗 的癌症患者提供了一个机会,增加了一种治疗手 段。与肿瘤传统手术、化疗和放疗方法相比,PDT的优点是能选择性地消灭局部的原发和复发肿瘤, 而不伤及正常组织;可与化疗和放疗同时进行,且均 具有一定的协同作用;可缩小手术的范围和改善患 者的愈后。PDT只有与现 行其他治疗方法,包括外科手术治疗、放射治疗、化 学药物治疗等别的方法的综合应用,才能更有效的 进行肿瘤的治疗。例如对局部有明确肿块的恶 性肿瘤,可首先采用外科手术切除治疗后,再采用光 动力学疗法杀伤局部浸润的癌细胞。

粒子植入

放射性粒子组织间植入治疗肿瘤是非常有效的局部治疗手段,它的优点在于物理学和生物学两个方面:①放射性粒子植入可以提高靶区局部与正常组织剂量分配比;②肿瘤的再增殖由于受到持续射线的照射而明显减少;③连续低剂量率照射抑制肿瘤细胞有丝分裂,引起肿瘤细集聚在G2期;④放射抗拒的乏氧细胞减少,同时在持续低剂量照射条件下可使乏氧细胞再氧合。 放射性粒子治疗具有局部剂量高和正常组织损伤小的优势。利用影像引导经皮穿刺技术解决了创伤大的难题,克服了粒子靶区空间分布不均匀的缺点,具有精确度高,创伤小的优势,而且初步临床应用显示了很好的局部控制疗效,并发症发生率低。

 氩氦刀

在肿瘤的治疗中得到越来越广泛的应用,其基本原理是利用制冷物质产生的超低温(<-140℃)作用于病变组织引起细胞内外冰晶形成、细胞脱水,从而引起一系列物理化学变化,导致肿瘤组织细胞坏死。目前认为,在治疗过程中产生的冷冻免疫效果也是氩氦刀抗肿瘤的重要原理。在动物实验及临床研究中发现,冷冻治疗后有特异性的抗肿瘤抗体存在,同时发现冷冻坏死后的肿瘤可作为瘤苗引起T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。但在部分试验中发现,冷冻治疗可导致免疫抑制,可能原因为高带免疫耐受。总体来说,氩氦刀治疗具有减轻肿瘤负荷、减少肿瘤产生的免疫抑制因子,术后应激反应轻、机体免疫抑制小,坏死的原位肿瘤抗原释放后能够刺激机体免疫功能等外科手术治疗所不具备的优点,是晚期肿瘤患者的一种可靠的治疗手段。

胶质瘤呈浸润性生长,常规手术很难找到其明显边界,术后复发率很高;大部分脑胶质瘤细胞对放疗、化疗不敏感,手术创伤及放化疗对机体免疫力又产生抑制和破坏。氩氦冷冻治疗技术是近年源自美国氩氦冷冻治疗设备而兴起的一种低温冷冻技术。利用高科技手段和航天材料制成的带有微细刀头的氩氦冷冻设备,可在计算机的控制下,利用冷热逆转的原理,达到破坏肿瘤的作用。即高压氩气经过冷冻刀传导,短时间内(10-20秒)在刀尖部位形成-140℃的超低温,形成似梭形冰块冷冻组织,肿瘤细胞瞬间形成冰晶体而死亡。复温时,高压氦气达到刀头时迅速升至45℃,肿瘤细胞内的冰晶体在这一温度下快速解冻而导致细胞裂解,对肿瘤细胞产生二次攻击,达到彻底破坏肿瘤组织的作用,而整个过程刀杆基本保持常温。由于操作简单、安全,对病人创伤小,此项治疗技术发展迅速,已应用于临床各组肿瘤疾病,包括肝、肾、胰腺癌、前列腺癌和肺癌各种组织,是很有前途的技术。近几年国内外大量基础和临床研究发现冷冻治疗技术不仅能直接杀伤肿瘤,其冷冻后的肿瘤细胞能作为抗原增强术后抗肿瘤免疫能力,引发继发性的冷冻免疫反应。

介入化疗

传统的经静脉内化疗由于血脑屏障的存在,药物需要量大,到达脑组织的药量大大减低,导致全身不良反应明显,易造成肝肾、胃肠道功能损害及骨髓抑制。介入化疗的问世,尤其是超选择性介入化疗的出现提高了恶性肿瘤的疗效。超选介入化疗是将导管选择性的插入到肿瘤的供血动脉并在其内注射药物。药物到达肿瘤局部的浓度较高,且用药量较静脉内少,降低了全身不良反应,但局部作用明显。

 瘤床的局部化疗

肿瘤的切除程度对患者的生存期及生存质量影响极大,肿瘤细胞的残存是胶质瘤复发的根本原因[1,3]。因此,我们对非功能区复发性胶质瘤,均在解剖情况下将肿瘤组织全部切除,瘤周水肿组织和将受侵袭的非功能区脑组织做部分切除;对功能区复发性胶质瘤,在尽量保留功能的前提下,在裸眼或手术显微镜下,从肿瘤周围水肿胶质带进行分离,直至肿瘤完全切除。我们认为,在解剖和功能允许的非功能区胶质瘤,应力争将肿瘤组织及水肿带、部分脑组织一并扩大切除,才可能彻底切除隐蔽的残余肿瘤;在某些解剖与功能不允许做到扩大切除的部位,也应在尽量保存神经功能的前提下,力争显微镜下全切除肿瘤。复发性脑胶质瘤也应同样遵循以手术为主的综合治疗原则。鉴于胶质细胞对放疗的不敏感性,应该寻求高效、安全的特殊化疗及放疗方法。曾有安置Ommaya囊和导管植入的瘤内化疗技术,但这些方法所使用的药物为非缓释剂,化疗药在脑组织内很快吸收,扩散范围小,高浓度作用时间短,疗效提高不显著。我们采用的手术扩大切除复发肿瘤加化疗缓释体植入技术,既发挥了手术优势,又可一并解决化疗药物血脑屏障阻挡、脑组织内药物浓度低和高浓度药物维持时间短的问题。化疗药缓释体在脑局部所达到药物浓度比常规静脉注射高1200倍,其在脑内植入后弥散距离可达4 cm,而胶质瘤,复发一般在原发切除部位2 cm范围左右。我们的初步临床研究结果表明,手术切除联合缓释化疗体植入方法治疗复发性脑胶质瘤,较原传统治疗效果明显,肿瘤复发率和患者死亡率

 免疫综合治疗

肿瘤免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫能力,以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤免疫治疗是可与手术、化疗和放疗相结合的治疗方法。一般情况下,施治人员先采用常规疗法清除大量的肿瘤细胞,然后再给予免疫治疗清除残存的肿瘤细胞,以此提高肿瘤综合治疗的疗效,并有助于防止肿瘤的复发和转移。肿瘤是机体全身免疫平衡失调的结果。因此,在常规手术、化疗、放疗达到局部清除目的后,机体需通过免疫治疗以达到再平衡。与其他治疗相比,免疫治疗起效慢,但可从根本上恢复机体自身清除肿瘤细胞的能力。随着肿瘤免疫研究的发展,肿瘤免疫治疗将成为肿瘤综合治疗的基本组成之一。

纳米刀的治疗

纳米刀是一种全新的尖端肿瘤消融技术。它通过释放高压脉冲在肿瘤细胞或者癌细胞上形成纳米级永久性穿孔,破坏细胞内平衡,使肿瘤细胞或者癌细胞快速凋亡,不会发生"热沉效应"导致治疗不彻底或者造成热损伤,血管旁的肿瘤细胞或者癌细胞也可以被彻底杀灭。纳米刀技术的引进,已经成为复大中晚期肿瘤治疗一支利剑。

神经系统恶性肿瘤的靶向治疗

分子靶向治疗之所以受到密切关注,并引起研究者不断探究的兴趣,是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。根据药物的作用靶点和性质,可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类:1.小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa, 易瑞沙);埃罗替尼(Erlotinib, Tarceva);2.抗EGFR的单抗,如西妥昔单抗(Cetuximab, Erbitux);3.抗HER-2的单抗,如赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin);4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(Imatinib);5.血管内皮生长因子受体抑制剂,如Bevacizumab(Avastin);6.抗CD20的单抗,如利妥昔单抗(Rituximab);7.IGFR-1激酶抑制剂,如NVP-AEW5418.mTOR激酶抑制剂,如CCI-779;9.泛素-蛋白酶体抑制剂,如Bortezomib;10.其他,如Aurora激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。迄今为止,很多靶向药物已经在临床起了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。更多、更有希望的药物也在快马加鞭地研制和早期临床试验中。所有这些都使我们有理由相信,当前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过度时期,应是前程无量。为达到这一目的,我们需更多地了解靶向药物极其治疗的分子生物学基础;了解大多数实体肿瘤都有多靶点、多环节调控过程的特点;了解当前的转化性研究还远远未能解释所发生的一切临床现象;了解各个民族、性别,各种环境、条件都可能对治疗有不同的反应。希望不久的将来,随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的深入了解并结合高新技术如高通量药物筛选等手段的有效运用,肿瘤的治疗必将跨入一个全新的时代。

其他

其他的一些免疫治疗和生物治疗,尚处于临床试验阶段,其疗效有待进一步明确。从一些研究来看,也是富有前景,并有望为胶质瘤患者的治疗,开辟新的途径。


预后

经过综合治疗后,对于低级别胶质瘤(WHO 1-2级)患者而言,中位生存期在8-10年之间;对于间变胶质瘤(WHO 3级)患者而言,中位生存期在3-4年之间;对于胶质母细胞瘤(WHO 4级)患者而言,中位生存期在14.6—17个月之间。值得注意的是,对于胶质母细胞瘤患者而言,新出现的放疗与替莫唑胺化疗方案,可以使将近10%患者存活至5年以上;而在替莫唑胺出现之前,单独使用放疗,仅有不足1%的患者可以存在5年。

胶质瘤很难根治,往往会复发。在肿瘤复发后,根据患者的功能状况,可以考虑再次手术、放疗、化疗等治疗。

 

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